Pierwsza wzmianka o Muszynie pochodzi z 1209 roku. Węgierski król Andrzej II Arpadowicz nadał wtedy proboszczowi Adolfowi z kapituły spiskiej prawo do pobierania cła aż po Poprad koło Muszyny. Muszyna powstała jednak prawdopodobnie znacznie wcześniej dzięki dawnemu traktowi handlowemu, który prowadził przez Dolinę Popradu. W 1288 roku scholastyk kapituły krakowskiej przekazał w testamencie Muszynę biskupowi krakowskiemu co zapoczątkowało okres tzw. "państwa muszyńskiego", które z małą przerwą istniało aż do drugiej połowy XVIII wieku. Wspomniana przerwa trwała prawie 80 lat. Król Władysław Łokietek odebrał wówczas ziemie biskupowi Muskacie i dopiero Władysław Jagiełło zwrócił ziemie biskupowi Janowi Radlicy. Około 1340 roku, dzięki Kazimierzowi Wielkiemu, Muszyna uzyskała prawa miejskie na prawie magdeburskim. Pod koniec XIV wieku rozpoczęła się rozbudowa zamku, który stał się siedzibą władz dóbr muszyńskich (starostowie wyznaczani przez biskupów krakowskich). W 1474 roku wojska węgierskie zburzyły zamek i ograbiły pobliskie miejscowości. Po odbudowie, zamek pełnił rolę nadgranicznej strażnicy, zaś siedzibą starostów stał się okazały dwór położony u podnóża Góry Zamkowej.
W XV i XVI wieku trwał napływ pasterskiej ludności wołoskiej. Był to jeden z czynników, które przyczyniły się do aktywizacji gospodarczej regionu. Stopniowo powstawały huty szkła, gorzelnie, browary, cechy rzemieślnicze, wytwarzano węgiel drzewny oraz sprzęty gospodarskie wykonane z drewna. Duży problem stanowiło wówczas surowo karane zbójnictwo. Schwytanych zbójników sądził sąd kryminalny, częstym wyrokiem było skazanie na tortury lub kara śmierci. Pod koniec lat 60. XVIII wieku w okolicach Muszyny działali konfederaci barscy. Na skutek rozbiorów Ziemia Muszyńska weszła w skład cyrkułu nowosądeckiego. W 1781 roku miała miejsce kasata dóbr królewskich i kościelnych. Dotychczasowe ziemie biskupów krakowskich przejęte zostały przez Austriaków, którzy sprzedali dobra właścicielom prywatnym.
Ponowny rozwój miejscowości zapoczątkowany został w 1876 roku za sprawą budowy linii kolejowej z Tarnowa. Rozwijał się dzięki niej handel i usługi. Goście chcący dostać się do Krynicy korzystali z usług miejscowych dorożkarzy. Muszyna ciągle była tylko przystankiem na trasie do sławnego krynickiego uzdrowiska i chociaż sama również posiadała wody mineralne, pozostawały one niewykorzystane. Sytuacja uległa zmianie w latach 20. i 30. XX wieku, kiedy odkryto nowe wody mineralne i powstało uzdrowisko dzięki staraniom burmistrza Antoniego Jurczaka i lekarza miejskiego dra Seweryna Mściwujewskiego. W 1928 roku dokonano pierwszego odwiertu, a w 1930 roku zbudowano łazienki mineralne. Urządzenia uzdrowiskowe zostały zlokalizowane na lewym brzegu Popradu (tzw. Zapopradzie). Dwa pierwsze źródła mineralne nazwano "Antoni" (imię burmistrza Jurczaka) i "Wanda" (imię żony dra Mściwujewskiego).
II wojna światowa doprowadziła do zniszczenia uzdrowiska, które stało się letnim ośrodkiem kolonijnym dla dzieci. Miejscowość odzyskała utracony status dopiero w 1958 roku. Zaczęły powstawać sanatoria i ośrodki wypoczynkowe. Corocznie w Muszynie odbywają się liczne imprezy m.in. "Festyn nad Popradem", "Noc Świętojańska nad Popradem", "Jesień Popradzka", "Święto Wód Mineralnych". Muszyna staje się też ważnym ośrodkiem sportów narciarskich. W 2008 roku została połączona systemem wyciągów narciarskich z ośrodkiem w Wierchomli Małej.