1 lipca 1348 roku król Kazimierz Wielki wydał zgodę mieszczaninowi z Nowego Sącza - Hankowi, na założenie miasta Piwniczna Szyja na prawie magdeburskim. Król nadał również prawo organizowania targów w mieście. W XVI wieku Piwniczna przeszła na własność szlachciców - Jana i Jakuba Wojnarowskich Herbu Bylina. Przez kolejne wieki miasto nawiedzane było przez liczne klęski, które powodowały znaczne straty. Szczególnie często zdarzały się powodzie, ze względu na położenie tuż nad groźną, górską rzeką. Rozwój miejscowości gwarantowała lokalizacja przy trakcie handlowym prowadzącym na Węgry oraz przywileje królewskie. Na przełomie XVIII i XIX wieku wybudowano karczmę, szkołę, szpital, młyny, papiernię oraz cysternę na wodę.
Znaczną rolę w rozwoju miasta, podobnie jak w przypadku pozostałych miejscowości Beskidu Sądeckiego, odegrała linia kolejowa budowana w latach 1874 - 1876. Przystanek kolejowy w Piwnicznej powstał jednak dopiero 30 lat później. Źródła mineralne odkryto w drugiej połowie XIX wieku. Wiadomo, że pierwsi kuracjusze przybyli w 1884 roku. Na początku XX wieku Piwniczna była już znanym ośrodkiem letniskowo-wypoczynkowym. Wybudowano wówczas nowe łazienki kąpielowe, aptekę oraz kilka pensjonatów, jednak pierwszych wierceń źródeł mineralnych dokonano dopiero w 1931 roku. Zaczęto organizować festyny dla przybyłych gości, a w uzdrowisku pojawił się pierwszy lekarz zdrojowy.
W czasie wojny Piwniczna i okoliczne miejscowości były bazą dla polskich oddziałów partyzanckich oraz ważnym punktem przerzutów kurierskich za granicę. Od lat 50. miasto przekształcało się stopniowo w duży ośrodek letniskowy i wczasowo-kolonijny, zaś w kolejnych latach w ośrodek sportów zimowych. Co roku na terenie Piwnicznej-Zdroju odbywa się kilka imprez kulturalnych, spośród których najważniejszymi są: "Dni Piwnicznej", "Zima w Piwnicznej" oraz "Jesień Popradzka".