Żegiestów został założony w 1575 roku na prawie wołoskim przez Hawryła Juranka, który uzyskał przywilej lokacyjny od biskupa krakowskiego Franciszka Krasińskiego. Pod koniec XVII wieku we wsi znajdowały się już cerkiew, karczma oraz młyn na rzece. W XVIII wieku zaczęto wykorzystywać wodę mineralną ze źródła "Maryja".
W 1846 roku Ignacy Medwecki w czasie poszukiwań złóż rudy żelaza odkrył kolejne źródła wód mineralnych, które w późniejszym czasie nazwano "Anna" i "Antonina". Wydarzenie to zapoczątkowało dynamiczny rozwój uzdrowiska. Karol Mohr z Instytutu Technicznego z Krakowa dokonał analizy chemicznej wód. Dwa lata później przybyli pierwsi kuracjusze, którymi byli członkowie rodziny i znajomi Ignacego Medweckiego. Dzięki działalności promocyjnej prof. Józefa Dietla z Uniwersytetu Jagiellońskiego do Żegiestowa zaczęło napływać coraz więcej kuracjuszy ze wszystkich zaborów. Powstał pierwszy zakład zdrojowy wyposażony w 12 wanien i 34 pokoje. Pierwszym lekarzem zdrojowym został dr Gogojewicz. Medwecki stopniowo wykupywał kolejne grunty z przeznaczeniem na budowę odpowiedniej infrastruktury. Odkryte do tej pory zdroje ("Maryja", "Anna", "Antonina") zostały połączone w jeden o imieniu "Anna" (imię żony Medweckiego).
Po śmierci Ignacego Medweckiego w 1872 roku, kontynuatorem dzieła rozbudowy został jego syn - Karol Medwecki. W tym czasie dr Adolf Aleksandrowicz, chemik z Uniwersytetu Jagiellońskiego, dokonał ponownej analizy chemicznej wody mineralnej, jej wyniki spowodowały znaczny wzrost sprzedaży butelkowanej wody. Metodę butelkowania igiełkowego stworzył inny profesor Uniwersytetu Jagiellońskiego - Karol Olszewski. Kolejny wzrost liczby przyjazdów do Żegiestowa zanotowano po otwarciu w 1876 roku linii kolejowej. W 1877 roku wybudowano Dom Zdrojowy i Łazienki Mineralne. Karol Medwecki zmarł w 1888 roku. Jego śmierć spowodowała długotrwałą stagnację uzdrowiska przejętego przez rodzinę Krynickich.
W okresie międzywojennym uzdrowisko stało się własnością rodziny Krukierków. Powstały wtedy, według projektu Adolfa Szyszko-Bohusza, nowe obiekty uzdrowiskowe położone w oddaleniu od ówczesnej wsi Żegiestów. Wybudowano Dom Zdrojowy, Łazienki Mineralne, nowoczesny pensjonat "Wiktor" na Łopacie Polskiej oraz kilkanaście innych pensjonatów. W 1927 dokonano odwiertu dzięki któremu powstał zdrój "Andrzej", a w 1934 roku zdrój "Zofia". We wrześniu 1939 roku w stosunkowo niewielkich zniszczeń dokonały wojska słowackie, następnie wojska niemieckie. Po zakończeniu wojny uzdrowisko uległo nacjonalizacji. W 1953 roku zakład uzdrowiskowy stał się samodzielnym przedsiębiorstwem. 10 lat później połączony został z Krynicą odkąd funkcjonował pod nazwą Przedsiębiorstwo Państwowe "Uzdrowisko Krynica-Żegiestów". W latach 70. Żegiestów został włączony w Zespół Uzdrowiska Krynicko-Popradzkiego. Począwszy od lat 90. uzdrowisko zaczęło chylić się ku upadkowi.